Resistenz gegenüber Chemotherapeutika Gemcitabin

Chemoresistenz GemcitabinUS-Studie klärt Zusammenhang mit Pentose-Phosphat-Weg

US-Forscher zeigen an Pankreaskrebszellen: Der veränderte Krebszellstoffwechsel und der erhöhte Glukoseumsatz sind mitverantwortlich für die Resistenz gegenüber dem Chemomedikament Gemcitabin.

Resistenzen gegenüber Chemomedikamenten sind nach wie vor eine große klinische Herausforderung, da die Gründe nicht immer klar sind. In der Vergangenheit konnten bereits einige der Resistenzmechanismen aufgeklärt werden. Nicht selten spielte dabei der Pentose-Phosphat-Weg und das Enzym Transketolase (TKT), bzw. ein verändertes Transketolase-Enzym (Transketolase-like 1, TKTL1), eine zentrale Rolle.
US-Forscher konnten nun einen weiteren Mechanismus aufklären, der zu einer Resistenz von Pankreaskrebszellen gegenüber dem Chemomedikament Gemcitabin beiträgt.1

Pankreaskrebs ist eine aggressive Krebsform mit einer meist schlechten Prognose. Zur Therapie wird oft das Deoxycytidin-Analogon Gemcitabin eingesetzt. Dieses soll bei der Erbgutverdoppelung während der Zellteilung anstelle des menschlichen Nukleosids Cytidin in die DNA eingebaut werden, wodurch die weitere DNA-Synthese unterbrochen und der Zelltod (Apoptose) eingeleitet wird. Resistenzen gegen Gemcitabin erschweren jedoch immer wieder den Therapieerfolg. Wie amerikanische Forscher nun beschreiben, weisen Gemcitabin-resistente Pankreaskrebszellen einen erhöhten Glukose-Umsatz über den nicht-oxidativen Teil des Pentose-Phosphat-Weges auf. Hierbei wird verstärkt Deoxycytidin Triphosphat (dCTP) gebildet, was der Zelle als Cytidin-Baustein zum Einbau in die Zelle dient. Hierdurch entsteht eine Konkurrenzsituation zwischen dem zelleigenen dCTP und Gemcitabin, wodurch die Chemosubstanz seltener in die DNA eingebaut und der Zelltod zu wenig ausgelöst wird.

Einfluss der Glukoseabhängigkeit zur Resistenzbildung

Eine zentrale Rolle im veränderten Krebszellstoffwechsel spielt der Transkriptionsfaktor HIF-1alpha, dessen Wirkung unter den sauerstoffarmen Bedingungen im Tumorinneren verstärkt ist. Dieser fördert die Glukoseabhängigkeit der Zelle. Die verstärkte Zuckeraufnahme kommt nicht nur der Energiegewinnung über die Glykolyse zugute, sondern fördert auch die Bildung von Biomasse, die das Tumorgewebe zum Wachstum benötigt. Die Hemmung von HIF-1alpha konnte die Sensitivität der Pankreaskrebszellen gegenüber Gemcitabin wieder herstellen.

Gleichzeitig korrelierte die Resistenz der Krebszellen in den Untersuchungen mit der Aktivität der Enzyme Transketolase (TKT) und CTP-Syntethase (CTPS). TKT spielt bei der Umwandlung von Glukose zu Ribose im nicht-oxidativen Teil des Pentose-Phosphat-Weges eine Rolle. Ribose wiederum ist der Zuckergrundbaustein zur Bildung von Nukleosiden, wie dCTP mithilfe von CTPS, die im Weiteren der DNA-Synthese und damit der Zellteilung dienen.

Der von den US-Forschern beschriebene Mechanismus zeigt die Bedeutung eines hohen Glukoseangebots für das Wachstum und die Teilung der Krebszellen sowie für die Resistenz gegenüber Gemcitabin. Gleichzeitig erlaubt es aber auch die Vermutung, dass durch eine Beschränkung der Glukosebereitstellung – etwa durch eine kohlenhydratarme, den Blutzuckerspiegel wenig erhöhende Ernährung – der Resistenzmechanismus durchbrochen und die Sensitivität für das Chemomedikament wieder hergestellt werden könnte.


Quellen

  1. Shukla SK et al. (2017): MUC1 and HIF-1alpha Signaling Crosstalk Induces Anabolic Glucose Metabolism to Impart Gemcitabine Resistance to Pancreatic Cancer. Cancer Cell; 32(1):71-87.e7.
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